本发明公开了一种头孢克洛关键中间体的合成方法。本发明以青霉素G钾盐为原料，经过四步合成了7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯，产品纯度为98.0%以上，总收率达77.6%，适合于工业化生产。本发明具有原料易得、成本低廉，收率高，同时减少了污水排放量，减轻了对环境的影响等优点。
1.一种头孢克洛关键中间体7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于依次包括如下步骤：步骤(a)以化合物1为原料，经过酯化、氧化反应，得化合物3：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中所述的负载催化剂为：ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>步骤(a)所述的酯化反应中，化合物1与二苯甲醇、吡啶和甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.0～
1.1:2.0～2.2:1.0～1.1；反应温度为20～40℃，反应时间为2～3h；步骤(a)氧化反应中，化合物1与H₂O₂的摩尔比为1:1.0～1.1；加入的负载催化剂用量相当于化合物1质量的5％～10％；反应温度为20～30℃；反应时间为10～15h；步骤(b)化合物3在亚磷酸三甲酯作用下，开环得化合物4：ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>步骤(b)中，反应溶剂为甲苯；化合物3与亚磷酸三甲酯的摩尔比为1:1.0～1.1；反应温度为100～110℃，反应时间为10～15h；步骤(c)化合物4经过臭氧化、烯胺化得化合物6：ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>步骤(c)臭氧化反应中，反应溶剂为卤代烷烃与醇体积比为5:1的混合溶剂，卤代烷烃为二氯甲烷，醇为甲醇；化合物4与亚磷酸三甲酯的摩尔比为1:1.0～1.1；反应温度为-20～-40℃；步骤(c)烯胺化反应中，化合物4与对甲苯磺酰氯和吗啉的摩尔比为1:1.0～1.1:2.0～2.2；反应温度为0～10℃；反应时间为6～8h；步骤(d)化合物6依次经过溴化、关环得化合物8：步骤(d)溴化反应中，反应溶剂为卤代甲烷或卤代乙烷，化合物6与溴素和N-甲基吗啉的摩尔比为1:1.0～1.1:1.1～1.2，反应温度为-40～-10℃；ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>
2.根据权利要求1所述的7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(a)所述的酯化反应中，反应溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(d)溴化反应中，反应溶剂为氯代甲烷或氯代乙烷。
4.根据权利要求1所述的7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(d)溴化反应中，反应溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(a)氧化反应中还加入钨酸钠和85％的磷酸作为催化剂。
6.根据权利要求1所述的7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(d)关环反应中，所述的酸性条件为乙酸水溶液，滴加乙酸水溶液使反应液的pH＝0.60～0.80；反应温度为10～30℃，反应时间为10～15h。技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，涉及一种头孢克洛关键中间体的合成方法，特别涉及一种头孢克洛关键中间体7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯的合成方法。
背景技术
头孢克洛属第二代口服头孢菌素，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用。对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2～4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。结构如下所示：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="524"/>7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯是合成头孢克洛的关键中间体，结构如下所示：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>现有合成7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯主要是以半合成的方法对7‐氨基头孢烷酸(7‐ACA)或青霉素G钾盐(PGK)进行改造而得到的。Ermannoxa0Bernasconi等人在Organicxa0Processxa0Research&Development2002,6,158中，以7‐ACA为原料，经过6步反应合成了7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯。但是本法起始原料成本较高，收率低，不适合工业化大生产。Yoshioka,M.等人在Purexa0Appl.Chem.1987,59,1041中，以PGK为原料，经过5步反应合成了7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯。但是本法总收率仍然较低，并且在氧化反应中，采用过氧乙酸为氧化剂，产生了大量的废酸，污染现象严重。
发明内容
本发明针对现有技术存在的缺陷，提供一种原料成本低，收率高，污染较小的7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯合成方法。本发明的目的是通过下列技术方案来实现的：一种7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯的合成方法，包括以下步骤：步骤（a）以化合物1为原料，经过酯化、氧化反应，得化合物3：ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="700"/>其中所述的负载催化剂结构如下：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>步骤（b）化合物3在亚磷酸三甲酯作用下，开环得化合物4：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>步骤（c）化合物4经过臭氧化、烯胺化得化合物6：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>步骤（d）化合物6依次经过溴化、关环得化合物8：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>所述的7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯的合成方法中，步骤（a）酯化反应中，反应溶剂为卤代甲烷或卤代乙烷，优选氯代甲烷或氯代乙烷，进一步优选二氯甲烷；化合物1与二苯甲醇、吡啶和甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.0～1.1:2.0～2.2:1.0～1.1；反应温度为20～40℃，优选温度为30～35℃；反应时间为2～3h。步骤（a）氧化反应中，负载催化剂优选文献Maurizioxa0Benaglia,Mauroxa0Cinquini,Francoxa0Cozzixa0andxa0Graziellaxa0Tocco.Synthesisxa0ofxa0axa0poly(ethylenexa0glycol)‐supportedxa0tetrakisxa0ammoniumxa0salt:axa0recyclablexa0phase‐transferxa0catalystxa0ofxa0improvedxa0catalyticxa0efficiency.Tetrahedronxa0Letters,2002,43,3391–3393.制备。化合物1与H₂O₂的摩尔比为1:1.0～1.1；加入的负载催化剂用量相当于化合物1质量的5%～10%；反应温度为20～30℃；反应时间为10～15h。该步骤采用负载催化剂，既保留了季铵盐的催化活性，又具有大分子试剂的诸多优势：只需通过简单的过滤，就可分离出催化剂，分离更加方便；可循环使用，减少了废料的排放，有利于环境的保护。并且以30%的过氧化氢代替过氧乙酸，在环保方面，具有极大的优势，因为过氧化氢在反应后生成对环境无害的水，是一种理想的绿色化学品，而过氧乙酸在反应过后会产生大量的废酸，不利于环境的保护。步骤（a）氧化反应中在使用所述的负载催化剂的基础上，还可加入钨酸钠和85%的磷酸作为催化剂。在磷酸的酸性条件下，水相中的钨酸钠被双氧水氧化为过氧钨酸钠，其中过氧钨酸阴离子与相转移催化剂的阳离子结合，被带入有机相中，进而与有机相中的底物发生氧化反应，氧化反应结束后，过氧钨酸阴离子还原为钨酸阴离子，相转移催化剂将钨酸阴离子转移到水相中，钨酸阴离子与钠离子结合，再一次和双氧水反应，重新生成过氧钨酸钠，完成一次催化循环。加入的Na₂WO₄·2H₂O用量相当于化合物1质量的1～5%；加入的85%的磷酸用量相当于化合物1质量的0.2～1%。步骤（b）中，反应溶剂为苯或甲苯，优选甲苯；化合物3与亚磷酸三甲酯的摩尔比为1:1.0～1.1；反应温度为100～110℃，反应时间为10～15h。步骤（c）臭氧化反应中，反应溶剂为卤代甲烷或卤代乙烷与醇的混合溶剂，卤代甲烷或卤代乙烷与醇的体积比为5:1，卤代甲烷或卤代乙烷优选氯代甲烷或氯代乙烷，进一步优选二氯甲烷，醇优选甲醇或乙醇，进一步优选甲醇；化合物4与亚磷酸三甲酯的摩尔比为1:1.0～1.1；反应温度为-20～-40℃，优选温度为-30～-35℃。步骤（c）烯胺化反应中，化合物4与对甲苯磺酰氯和吗啉的摩尔比为1:1.0～1.1:2.0～2.2；反应温度为0～10℃；反应时间为6～8h。该步骤吗啉既做缚酸剂又做反应物，无需再加入N-甲基吗啉为缚酸剂，虽然反应时间有所增加，但避免了N-甲基吗啉和吗啉难以分离、回收困难，减少了环境污染。步骤（d）溴化反应中，反应溶剂为卤代甲烷或卤代乙烷，优选氯代甲烷或氯代乙烷，进一步优选二氯甲烷；化合物6与溴素和N-甲基吗啉的摩尔比为1:1.0～1.1:1.1～1.2，反应温度为-40～-10℃，优选温度为-30～-20℃。步骤（d）关环反应中，所述的酸性条件为乙酸水溶液，滴加乙酸水溶液使反应液的pH=0.60～0.80；反应温度为10～30℃，反应时间为10～15h。该步骤采用乙酸水溶液代替盐酸、硫酸或者硝酸水溶液，无需再加入甲醇，因此后处理水洗过程中，废水不含甲醇，有利于环境的保护。有益效果：本发明提供了一种7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯的合成方法，与现有技术相比，本发明具有原料易得、成本低廉，收率高，生产出来的7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯纯度为98.0%以上，产品的质量较好，适合于工业化生产，同时该方法减少了合成过程中的污水排放量，减轻了对环境的不良影响，降低了企业的污水处理成本。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容，但所提供的实施例子不应理解为对本发明保护范围构成限制。实施例1化合物3的合成向250mL四口瓶中，加入80mL二氯甲烷，37.3g化合物1（100mmol），19.3g二苯甲醇（105mmol），16.6g吡啶（210mmol），控温30℃，30min内滴加甲基磺酰氯12.0g(105mmol)，滴加完毕，继续搅拌反应2h，然后滴加20%的硫酸水溶液，调pH为7.0左右，分出有机相，水相用20mL二氯甲烷萃取，合并有机相。加入3.7g负载催化剂（按文献Maurizioxa0Benaglia,Mauroxa0Cinquini,Francoxa0Cozzixa0andxa0Graziellaxa0Tocco.Synthesisxa0ofxa0axa0poly(ethylenexa0glycol)‐supportedxa0tetrakisxa0ammoniumxa0salt:axa0recyclablexa0phase‐transferxa0catalystxa0ofxa0improvedxa0catalyticxa0efficiency.Tetrahedronxa0Letters,2002,43,3391–3393.制备），将0.5gxa0Na₂WO₄·2H₂O与0.1g85%的磷酸溶解在11.9g30%的过氧化氢（105mmol）中，30min内滴加上述过氧化氢溶液，控温25℃反应12h（TLC监测反应情况）。过滤，滤液静置分相，分出有机相，水相用20mL二氯甲烷萃取，合并有机相。30℃减压浓缩有机相，待内容物发粘后，加入甲醇30mL，加热溶解，降温析晶，0～5℃搅拌1h，抽滤，滤饼用10mL冰甲醇洗涤，得化合物3白色固体51.4g，HPLC纯度为99.6%，熔点为139.2‐140.8℃，收率为99.5%。实施例2化合物4的合成向250mL四口瓶中，加入150mL甲苯，51.7g化合物3（100mmol），13.0g亚磷酸三甲酯（105mmol），将反应体系用氮气吹扫置换3次，然后升温到110℃，回流反应12h（TLC监测反应情况）。50℃减压浓缩，待内容物发粘后，加入甲醇150mL，加热溶解，降温析晶，0～5℃搅拌1h，抽滤，滤饼用10mL冰甲醇洗涤，得化合物4白色固体42.6g，HPLC纯度为99.0%，熔点为85.9‐86.5℃，收率为88.2%。实施例3化合物6的合成向250mL四口瓶中，加入150mL二氯甲烷，30mL甲醇，24.2g化合物4（50mmol），降温到‐35℃，通臭氧直到反应液变蓝，再通入氮气直到尾气无氧化性（KI淀粉试纸不变色），30min内滴加亚磷酸三甲酯6.5g（52.5mmol），滴加完毕，继续搅拌反应2h。加入90mL水，分出有机相，水相用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相。30℃减压浓缩有机相，待内容物发粘后，加入150mL二氯甲烷，10.0g（52.5mmol）对甲苯磺酰氯，降温到5℃，30min内滴加9.2g（105mmol）吗啉，继续反应7h（TLC监测反应情况）。加入30mL水，分出有机相，水相用10mL二氯甲烷萃取，合并有机相。30℃减压浓缩，待内容物发粘后，加入甲醇50mL，加热溶解，降温析晶，0～5℃搅拌1h，抽滤，滤饼用10mL冰甲醇洗涤，得化合物6白色固体25.3g，HPLC纯度为99.2%，熔点为147.2‐148.3℃，收率为91.4%。实施例4化合物8的合成向250mL四口瓶中，加入150mL二氯甲烷，27.7g化合物6（50mmol），降温到‐10℃，加入N‐甲基吗啉5.6g（55mmol），30min内滴加液溴8.4g（52.5mmol），滴加完毕，‐20℃继续搅拌反应30min，然后滴加20%乙酸水溶液，使pH为0.7左右，15℃反应12h（TLC监测反应情况）。加入水20mL，室温搅拌5min，分出有机相，水相用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，30℃减压浓缩有机相，待内容物发粘后，加入甲醇80mL，加热溶解，降温析晶，0～5℃搅拌1h，抽滤，滤饼用40mL冰甲醇洗涤，得化合物8白色固体24.2g，HPLC纯度为99.0%，熔点为141.4‐142.7℃，收率为96.7%。以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所做的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。